成人自身免疫性糖尿病（LADA）科普2：诊断思路和临床特点

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）是1型糖尿病的一种特殊类型，属于自身免疫性疾病，与1型糖尿病的自身免疫发病机制相同，以胰岛β细胞呈缓慢性破坏为主。

诊断思路和临床特点如下。

1．起病年龄

诊断LADA的最小年龄界限从15岁至45岁不等，多数学者采用30岁。年轻者LADA患病比例较高；而且儿童亦可发生缓慢进展的自身免疫性糖尿病，被称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。

2．自身免疫标志

胰岛自身抗体阳性对识别2型糖尿病中的LADA病人起到决定性作用，谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）、胰岛细胞抗体（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）和胰岛素自身抗体（IAA）是目前临床上用于诊断自身免疫性糖尿病的最常用的免疫学指标。

其中，GADAb具有出现早，持续时间长的特点，是诊断LADA最敏感的指标。

此外，非胰岛自身抗体如抗甲状腺抗体、抗胃壁细胞抗体等亦可在LADA患者中检出，但无特异性。

3．病程

LADA在临床上分为两个阶段：

1）非胰岛素依赖期：临床表现类似T2DM，发病6月内无酮症，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；

2）胰岛素依赖期：自起病后半年至数年后，出现胰岛β细胞功能进行性损害，口服降糖药继发失效，最终依赖胰岛素治疗。

LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一，平均为3年~5年。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）显示，<45岁组LADA仅2年就有50%的患者需要胰岛素治疗，5年后该比例升至100%，而T2DM组6年后仅14%的患者转为胰岛素治疗。

4．体重指数（BMI）

既往多认为，LADA患者较T2DM患者消瘦，而与青少年DM患者类似；

且国内学者一度将BMI<25kg/m2和<21kg/m2视为LADA的诊断标准之一，但现在认为肥胖并非排除LADA的依据。

2004年欧洲和北美大规模调查研究亦发现，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI>25kg/m2），与T2DM患者无显著性差异。

推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。

5．胰岛β细胞功能

LADA患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有明显的异质性，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。

随访LADA患者6年的资料显示，空腹C肽下降50%以上者于随访第1.5年为25%，第6年达93.8%，而T2DM组无此变化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%），其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。

LADA患者在随访中8/11例发生胰岛β细胞功能衰竭，平均历时4.4年（2.0年~6.8年）。

6．遗传易感基因

LADA患者具有较高的易感基因频率，如HLA-DR3/DR4，BW54，DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。

LADA的HLA表型与经典TlDM并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。

T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的频率在携带高滴度GADAb的经典TlDM患者中最高，在GADAb阳性的LADA中次之，T2DM中最低，提示该基因频率与GADAb滴度呈正相关；

而保护型基因一DQB1*0602（3）的频率在3组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA易感性和保护性基因与经典TIDM的差异，以及与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关。

除HLA外，尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列（VNTR）位点、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原－4（CTLA-4）基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物相关的A基因等基因的多态性与LADA存在关联。

总的来说，由于目前对LADA易感基因的研究多局限于T1DM相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。

7．并发症

从理论上讲，LADA可发生与糖尿病相关的各种急、慢性并发症，但目前对其研究有限。

LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于T2DM而低于经典T1DM，这可能与LADA的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。

LADA的微血管并发症（视网膜、肾和神经病变）患病率与T2DM相似，但其视网膜病变患病率似低于相同病程的经典T1DM，这可能与LADA和T2DM的糖代谢障碍相似，且二者比经典T1DM的发病年龄晚或胰岛β细胞功能较好有关。

LADA的大血管并发症患病率亦与T2DM相似，但高于类似病程的经典T1DM，这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素有关。

Isomaa等观察到LADA的高血压和血脂紊乱少于T2DM，但国内学者的研究发现，较长病程的LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与T2DM相近。

LADA作为一种自身免疫性疾病，较易合并与经典T1DM关联的其他自身免疫病，包括自身免疫甲状腺病，乳糜泻及Addison病等。

其中，合并甲状腺自身抗体阳性［甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）16.7%，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）6.7%，任一抗体阳性占18.9%］和亚临床甲状腺功能异常（亚临床甲减或甲亢，27.4%）最常见；GADAb高滴度（指数>0.5）的LADA患者50.0%甲状腺自身抗体阳性，而甲状腺自身抗体阳性的LADA患者47.1%有亚临床甲状腺功能异常。

上述组合提示LADA可作为自身免疫多内分泌腺病综合征（APS）的一个重要组成成分，且常以APS-Ⅲ型存在；这可能与其携带HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有关。