青少年发病的成年型糖尿病MODY的临床特征及相关基因
何为MODY?
MODY，就是青少年发病的成年型糖尿病（maturity onset diabetes in young，MODY），这类糖尿病不是Ⅰ型，也不是Ⅱ型，属于特殊糖尿病的范畴。
根据MODY的类别不同，临床表现具有一定差异，治疗上更倾向于Ⅱ型糖尿病。
MODY1基因序列于1996年确定
MODY1与HNF-4α MODY1基因亦称为腺苷酸脱氨酶（ADA）基因，该基因的cDNA于1992年克隆成功，全基因序列于1996年确定。
HNF-4α突变，导致脱氧腺嘌呤核苷代谢受阻，使其浓度升高，同时其相应的5’-三磷酸衍生物dATP浓度升高，继而将抑制核糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌呤核苷酸前体合成，使DNA复制受阻。
脱氧腺嘌呤核苷对β细胞的毒性最强，这是因为在未成熟的β细胞中嘌呤核糖核苷代谢旺盛，β细胞内脱氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成减少，β细胞不能得到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡。
随着年龄的增长，病情加重，临床体征出现，由此终致MODY1发生。
MODY1患者可出现糖尿病各种并发症
MODY1患者高血糖随着病程延长而增高，因此，有相当部分患者需要口服降糖药物或胰岛素治疗（约30%~40%需胰岛素治疗）。
有报道，MODY1患者胰岛β细胞分泌功能以每年1%~4%的速率递减，这种进行性衰退提示β细胞不能代偿HNF-4a基因的功能缺陷。
MODY1患者可出现糖尿病各种并发症，尤以微血管并发症，特别是视网膜和肾脏病变最常见。
HNF-4a基因突变除对胰岛β细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响。
MODY1患者可因三酰甘油和载脂蛋白生物合成障碍，约50%的患者出现血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清载脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白（α）水平降低。
此外，HNF-4a基因突变还可影响胰岛α和胰多肽细胞的功能，表现为精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受损以及低血糖诱导的胰多肽分泌减少。
MODY2 与GCK基因
MODY2是一种高外显率的常染色体显性遗传性疾病，是MODY中最常见的疾病，几乎在所有的人种和种族中都有发现，与GCK基因的突变有关。
GCK基因定位于染色体7p13-15上，为单拷贝基因，由12个外显子组成，可在人的β细胞和肝细胞中表达，编码具有类似特征的蛋白质即GCK，该蛋白被认为是β细胞葡萄糖感受器（其作用是调节胰岛素分泌和血糖浓度关系）的重要组成部分。
GCK基因变异通过损害β细胞对葡萄糖的感受功能，导致胰岛素分泌不足。自1992年Vinnet等首次报道第7号外显子的无义突变，即GAG279 （GLU） -TAG终止密码子）以来，至今已发现约有130多个无义突变或错义突变与MODY2相关。
值得注意的是，在这种基因突变的病人中很大一部分是杂合子，由于杂合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50 %胰岛素分泌功能，常常仅伴轻度高血糖（6.1mmol/L~8.0mmol/L），很少超过10mmol/L，临床经过良好，甚至终身无DM 症状，也很少有DM 血管并发症，仅2%的患者需要胰岛素治疗。
这可能是由于轻度高血糖可引起β细胞内野生型GCK等位基因的表达增加，使胰岛素分泌相对增加。不过，一些患者进食高糖物质后，由于胰岛素分泌不足以及肝内葡萄糖激酶活性低，导致葡萄糖在肝、肾内贮积，糖代谢受阻，ATP减少，血磷和细胞内磷减少。ATP与Mg2+螯合，故血镁增高。
糖不能经过糖酵解途径代谢，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸产量增高，再加上近端肾小管功能失常可引起代谢性酸中毒。此外，GCK基因的杂合突变与妊娠糖尿病有关，有50%携带杂合突变基因型的妇女可表现为妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突变与低出生体重儿也有关，可能是由于影响胎儿胰岛素分泌，并进一步影响胎儿在宫内的生长有关。
纯合突变可引起GCK活性的完全丧失，引起持续性新生儿糖尿病，表现为低出生体重，严重糖尿病，从出生开始即需用胰岛素治疗。综上所述，MODY2 患者中的GCK基因上存在大量的无义突变和错义突变，前者使该酶缺乏，后者使该酶功能改变。
MODY3与HNF-1α
与MODY3发病有关的HNF-1α基因位于12号染色体q24，HNF-1α在肝脏、肾脏、肠及β细胞中均有表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子。HNF-1α调节着各种有关葡萄糖代谢重要基因的表达。
有报道显示，HNF-1α通过启动子直接调节胰岛素基因的表达，胰岛细胞内有关胰岛素有效分泌的关键酶，如葡萄糖转运酶和葡萄糖激酶的启动子都含有HNF-1α的结合区。
一些有关糖酵解和糖异生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达也受HNF-1α调节或含有HNF-1α的结合位点，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改变β细胞的功能，从而引起胰岛素分泌功能受损。
HNF-lα基因突变的患者其糖尿病程度可较轻，但与MODY2患者不同的是，餐后2h血糖水平明显高于MODY2，与MODY1相类似，MODY3患者高血糖随着病程延长而增高，并可出现糖尿病各种并发症。
HNF-lα基因突变除了对胰岛β细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响。MODY3患者肾脏重吸收葡萄糖能力降低（肾糖阈降低），可出现尿糖。
MODY4与IPF-1
MODY4由位于13号染色体上的IPF-1突变所致，在MODY中较少见。IPF－1是一种转录因子，调节胰岛素和生长抑素基因的转录，对胎儿胰岛发育起关键作用，并调节β细胞特定基因，包括胰岛素、GCK，胰岛淀粉样多肽和葡萄糖转运子（GLUT） 2基因的表达，IPF－1还可促进葡萄糖刺激的胰岛素基因转录。有报道，IPF－1基因第63位密码子中存在因C碱基的缺失而产生的移码突变（Pro63fsdelC）。纯合突变者可出现先天性胰腺发育不良，导致新生儿糖尿病，并伴胰腺外分泌功能障碍。而杂合突变者发展为MODY4，起病年龄晚于其他类型MODY，平均约35岁左右。葡萄糖钳夹试验提示胰岛素分泌功能严重受损。
MODY5与HNF-1β
MODY5与HNF-1β MODY5是由HNF-1β基因突变所致，在MODY中较少见。最先报道的HNF-1β基因突变为R177X，随后发现的突变有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可调节HNF-4α基因的转录，而后者又可调节HNF-Iα的转录。MODY5的特征性表现为同时存在糖尿病和肾囊肿（发育不良性肾小球囊性病变），甚至出现非糖尿病性肾功能不全。本病肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其它肾小管功能障碍，成为Fanconi综合征的组成部分。此外，女性患者还可出现生殖器异常，如阴道发育不全、子宫未发育或双角子宫等。由此可见，HNF-1β基因的杂合突变有多种临床表现，与HNF-1β基因的特异性突变以及对其功能的影响有关。
MODY6与NeuroDl/BETA2
NeuroDl/BETA2缺陷小鼠可出现严重糖尿病，常由于胰岛β细胞数目的急剧减少而死于胎内或出生不久后即死亡，表明NeuroDl/BETA2在胰岛β细胞形态发育或分化中起到关键性作用。
目前有关NeuroDl/BETA2基因突变引起2型糖尿病的报道仅有2个家系，分子遗传学研究发现NeumD1的2个不同突变位点与这两个家系的2型糖尿病发生有关。
其中一个突变（R111L）引起NeumDl蛋白与胰岛素基因启动子区的结合障碍；而另一个突变（206 + C ）是单碱基插人产生移码突变，影响NeuroDl蛋白正常合成，不能与转录激活蛋白P300和CBP相互作用（因而不能增加胰岛素基因的表达），阻断胰岛细胞分化，并使有功能的胰岛受体细胞数目减少。
同时，R111L突变产生的糖尿病临床表型较206 + C突变者轻。R111L突变者体形较胖，血清空腹胰岛素水平相对较高。而206 + C突变者无肥胖，血清胰岛素水平较低，甚至没有内源性胰岛素分泌，与MODY3的临床表型相似。
诊断与鉴别诊断
对于有糖尿病家族史，起病年龄轻（<25岁），无酮症倾向，不依赖胰岛素治疗的年轻2型糖尿病病人均应考虑此病，确诊有待于通过分子生物学技术检测各相关基因的突变。
临床上，需要与成人迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）和线粒体基因突变糖尿病相鉴别。
成人迟发性自身免疫性糖尿病
LADA归属于自身免疫性缓慢进展型1型糖尿病，具有以下特点：
（1）>30岁起病；
（2）至少一种胰岛自身抗体阳性（GADAb、ICAs、IA-2A和IAA）；
（3）诊断糖尿病后至少6个月不需要胰岛素治疗。
线粒体基因突变糖尿病
线粒体基因突变糖尿病是1992年以来发现的一种特殊类型的糖尿病，临床上具有如下特征：（1）母系遗传；（2）发病年龄早，多在40岁以前；（3）体型较瘦，BMI常小于25kg/m2；（4）常伴神经性耳聋；（5）血清乳酸或乳酸/丙酮酸比率增高；（6）进行性胰岛素分泌缺陷，常需胰岛素治疗。此外，可进行基因突变检测以确诊。
治疗措施
对MODY目前无特殊疗法。治疗上基本与2型糖尿病相同，即在饮食控制、适度锻炼的基础上，可用胰岛素促泌剂类药物。
为避免低血糖反应，口服降糖药的用量宜从小剂量开始。在MODY后期，由于胰岛功能进一步下降，可用胰岛素治疗。
预后评价
有些类型MODY，如MODY2，MODY3病情进展缓慢，临床症状轻，预后良好，但患者MODY6等的患者糖尿病症状重，预后不佳。
此外，纯合突变的MODY4亦能引起胰腺发育障碍，导致新生儿糖尿病，引起患儿早期夭折。
最新进展和展望
随着研究的深入，许多新的MODY类型将被确定，韩国学者检测了23个MODY患者中相关基因的突变情况，发现MODY2、MODY3分别只占2.5%、5%，由此认为可能存在大量未知的基因突变参与了MODY的发生。
日本学者发现翼状螺旋转录因子（HNF-3β）的基因多态性及缺失突变（A328V）与MODY有关。
此外，就同一亚型的MODY而言，基因突变位点不同，纯合子、复合杂合子及杂合子突变的患者的临床表型均可有所不同。
基因治疗将成为最有前景的处理手段之一。
特别声明：
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